玻璃瓶丁基膠塞的膜技術及應用

　　盡管丁基橡膠瓶塞的內在潔凈度、化學穩定性、氣密性、生物性能都很好，但是因配方復雜及所加原材料濃度梯度的關系，與一些分子活性比較強的藥物封裝后，被藥物吸收、吸附、浸出、滲透，產生了膠塞與藥物的相容性問題，比較突出的是部分頭孢菌素類、部分大輸液類、以及較多中藥注射液制劑等。所以通過選用一種惰性柔軟涂層，覆蓋在膠塞表面，隔離藥品與橡膠瓶塞的直接接觸，這樣可以明顯改善與藥物的相容性。          



    今天，丁基橡膠瓶塞所使用到的各種合適膜材是國內外丁基膠塞生產廠家技術人員花費心思謀取的。


    本文（中華包裝瓶網）就丁基膠塞的膜技術現狀與發展趨勢做一簡單表述，供各位同仁參閱，望對大家有所啟發。

一．丁基膠塞的膜技術現狀

    丁基膠塞覆膜以后因其眾多的優勢：譬如通過在膠塞表面形成一層膜，可有效減少膠塞與藥物之間的吸收、吸附、浸出、滲透，提高藥物的長期穩定性；提高膠塞的機械潤滑性；大大減少由于硅油造成藥液中不溶性微粒數量的增加。


    在國外，由于丁基膠塞的生產技術發展時間比較長，如日本1957年開始生產丁基橡膠瓶塞，歐美各個經濟發達國家也均于1970年初實現批量生產藥用丁基橡膠瓶塞；在國內，直到1992年材開始批量生產藥用丁基橡膠瓶塞。同時，丁基膠塞的覆膜技術國外發展的時間較早，技術相對成熟一些，如美國The West Company西氏公司、日本大協日硝公司、比利時Helvoet公司等，都有各種不同樣式的覆膜丁基膠塞，而且均具有批量生產的能力。在國內，由于丁基膠塞的膜技術發展相對較晚，能夠批量生產覆膜丁基膠塞而且產品質量比較穩定的廠家并不多，但國內丁基膠塞廠家的技術人員經過大量的試驗，不斷摸索交流，也有一些廠家可以批量生產出來質量比較穩定的覆膜丁基膠塞，經過藥廠的長期穩定性試驗，與相關藥液的長期穩定性反映結果良好，而且根據國家局13號令的相關要求，正在進行新型藥包材的注冊工作。下面就覆膜丁基膠塞的膜材要求、膜材的種類、各種覆膜工藝及特點作一介紹。


（一）（中華包裝瓶網）對覆膜丁基膠塞的膜材料的要求

    1）、極低的氣體透過性。

    2）、極強的耐水蒸氣透過性。

    3）、很高的耐化學藥品性。

    4）、很高的耐熱老化性。

    5）、具有很高的內在潔凈度。

    6）、很好的耐臭氧及耐候性。

    7）、穩定的輻射消毒性。

    8）、應無毒、無味、無污染性。

    9）、應具有較好的彈性。


（二）常用的覆膜材料

    根據覆膜材料的特點，最常用的覆膜材料有以下幾種：

    聚二甲基硅氧烷膜
    聚對二甲苯膜
    聚Teflon、ETFE膜
    聚酯膜等。


（三）覆膜丁基膠塞的各種覆膜工藝簡介

1、貼膜技術

    該技術所用膜材多為聚ETFE膜、Teflon膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜等。其中，膜Teflon是一種惰性材料,其技術產品用于食品和醫藥工業已獲美國食品和藥物管理局（FDA）的認可。它的材料特性表述為氟系樹脂的分子結構中具有高鍵能的碳-氟鍵，由于碳鏈外面有氟原子形成的屏蔽效應,因此Teflon具有優異的耐藥品性；膜ETFE（乙烯―四氟乙烯共聚物）具有很好的物理化學性能，它是一種既具有PTFE的優異性能，又具有聚乙烯易熱塑加工且價格較低的高級材料，這種膜具有平整度極強、單面活性處理水平高的特點�？傊�，氟化聚合物優異的材料特性，讓它在隔離藥品方面顯出關闊的應用，但是它的極低的表面能使之成為最難粘合的聚合物。 所以對材料表面處理技術的研究就顯得特別重要，這是一種能使氟化聚合物強有力地附著于高分子彈性體表面的技術。


    貼膜技術的優點是：熱合工藝不使用任何有機溶劑及粘接劑，所以無任何化學殘留物；與藥物直接接觸的薄膜沒有作表面處理，極小的表面張力可以減少對藥物的吸附；薄膜的致密性好，可以保證良好的屏蔽性能及與藥物的穩定性；缺點是：易出現膜材粘附力不強，膜易脫落，膜材彈性差，覆膜膠塞硬度較大，易出現自密封差、針刺性能差等問題，同時價格也較貴。


    貼膜技術工藝又可分為三種：


    A.一次成型法制備全覆膜膠塞，工藝如下：

    1）、膜表面活化處理（化學或物理方法，一般是單面處理）
    2）、膠片上覆膜（將膜材活化的表面貼在未硫化的混煉膠片上）
    3）、真空模壓硫化成型
    4）、成型膠塞（可為頸部及密封面覆膜，也可為頸、冠全覆膜）
    5）、沖切

    B.二次成型法制備覆膜膠塞，工藝如下：


    1）、膜表面活性化處理（化學，物理）
    2）、混煉膠片上覆膜
    3）、真空模壓硫化成型
    4）、頸部成型
    5）、頸部沖切
    6）、頸部和冠部硫化粘接成型
    7）、頸部覆膜成型膠塞
    8）、沖切

    C.粘接成型的覆膜膠塞，此種工藝是先將膠塞生產出來，在膠塞表面涂上一層粘合劑，同時將薄膜壓制成膠塞形狀，并貼在膠塞上壓緊固化即可。此技術的關鍵在于粘合劑的選擇和如何涂均勻上，否則會出現起皮或薄膜脫落，影響使用。


2、浸涂、噴涂和刷涂技術

    該技術所用膜材通常是聚二甲基硅氧烷膜，它是一種具有適當分子量、生物惰性很好的交聯二甲基硅油；丁基瓶塞經涂膜后自然的就阻止了藥品的吸附擴散，為藥品的質量提供了保證；同時，涂膜丁基膠塞表面非常光滑，在清洗和使用過程將不需進行硅化，直接進行消毒滅菌即可使用，可減少因硅化不均勻而引起的硅油微粒問題。


    這種技術的優點是：工藝路線相對簡單，成本較低，具有較強的市場推廣價值，市場競爭力強。缺點是：一般的涂膜工藝存在較為明顯的缺陷是若工藝操作技能差，在丁基膠塞的垂直和斜面部位容易產生流掛和輕微的膜厚不均現象。


    這種技術通常的工藝路線是： 硫化膠片活性處理→ 硫化膠片接枝處理→涂膜工藝→室溫固化→ 高溫固化→ 冷卻后固化

3、真空覆膜工藝

    這種工藝在丁基膠塞上采用的覆膜材料通常是聚對二甲苯膜（poly-parylene）, Parylene聚合物通常有三個品種：聚對二甲苯（Parylene N）、聚氯代對二甲苯（ Parylene C）和聚二氯代對二甲苯（Parylene D）。它們各自有不同的特點和優點。他們主要的不同有沉積速度、使用溫度和介質損耗因子。Parylene聚合物是一種化學惰性好又具有良好生物相容性的高純涂層材料，已經經過美國FDA認可，已廣泛使用與各種醫療器材和包材上。


    真空覆膜工藝技術的優點是：由于Parylene是一種獨特的具有熱后可塑性聚合體,Parylene涂層過程是在室溫、真空狀態下進行，因而，能夠滲透并覆蓋在需處理的物體上，成膜均勻一致、透明；因為是干態過程，無催化劑或有機溶劑存在，無流掛、流失等液體涂層常見的涂層缺陷，是真正的無針孔涂層膜, 可以防潮、防酸、防堿、防菌、抗風化、耐高溫（使用溫度高達275度）、抗嚴寒（零下200度）。


    真空覆膜工藝技術的要求是：要選擇使用專門的真空涂覆設備，確保設備性能符合工藝要求。


    真空覆膜工藝的技術路線是：

Parylene沉積過程
對二甲苯          活性單體         聚對二甲苯
蒸發室     裂解室     沉積室    冷阱    真空泵

    Parylene沉積過程為第一步在約150℃溫度下將固態原料對二甲苯進行蒸發，第二步是在680℃溫度下將兩個側鏈碳碳鏈裂解生成穩定的活性單體，最后活性單體進入室溫狀態下的沉積室進行聚合沉積，瞬間吸附在基體上聚合成為聚對二甲苯薄膜。剩余的氣體經冷阱捕集，以避免沉積物進入真空泵。


二．丁基膠塞膜技術的發展趨勢

    根據（中華包裝瓶網）上述簡介，結合目前國內外丁基膠塞膜技術的使用現狀，獲得具有良好成膜性能的丁基膠塞，具有如下發展趨勢：

    1.膜的彈性和柔韌性要好，而且均勻一致。

    2.膜材要具有良好生物穩定性和生物相容性，要經過嚴格的生物學測試，測試包括急性系統毒性測試皮下毒性測試。

    3.膜材和丁基膠塞成型結合后不易脫落，從而造成二次污染。

    4.膜材要具有良好的隔離性能，能有效阻止藥液對丁基膠塞中的金屬離子吸收。

    5.具有良好的潤滑性，由于丁基膠塞在與藥液的灌裝過程中存在運動，良好的潤滑性可保證丁基膠塞在輸送軌道上高效走動，確保藥廠的生產效率。

    6.膜材要有良好的熱穩定性和耐高溫消毒性，因為丁基膠塞在不同的藥液中要經過各種不同的滅菌消毒工藝，如高壓濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射射線滅菌等。

    7.工藝簡單安全高效，也是丁基膠塞膜技術發展中各位技術人員所追求的。


三.小結

    總之，丁基膠塞的膜技術發展在國內還是一個相對新生的事物，要批量生產國內廣大藥廠能夠接受的覆膜丁基膠塞，還需要國內丁基膠塞廠家的關大技術人員不斷探索優化的，尋找合適的膜材，找到簡單快捷的工藝，從而批量生產出來滿足藥廠需求的覆膜丁基膠塞。

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